La ocupación de este poblado data de más de dos mil años antes de la llegada de los europeos a estas tierras, así lo refiere el cronista municipal Neftalí Sáenz, según datos comprobados por los arqueólogos, principalmente cita a Carlos Saint-charles investigador en el Instituto Nacional de Antropología e Historia, quien ha estudiado a fondo el poblamiento de San Juan del Río en la época prehispánica.
Hubo diferentes ocupaciones, se construyeron diferentes centros ceremoniales tanto en el Barrio de la Cruz como en El Rosario y alrededores, incluyendo la región de San Juan, Amealco, Tequisquiapan, Pedro Escobedo, Huichapan, Nopala, Aculco y Polotitlán, “era la región de la Iztacchichimecapan que pertenecía, mucho después a lo que fue la fundación de México Tenochtitlan. Con el tiempo Iztacchichimecapan formó parte de la triple alianza y era tributario de la gran Tenochtitlan, era parte del imperio Mexica”, cita el cronista.
El Barrio de la Cruz es de gran importancia, es nuestro antecedente prehispánico, es el lugar donde se empezó a escribir la historia, ahí se establecieron otras etnias como la otomí-chupícuaro, fue “la ocupación última, pero ellos se establecieron sobre algo que alguien ya había abandonado; es la historia común de pueblos prehispánicos”, cita el cronista, para hacer referencia a la historia de este poblado Iztacchichimecapan, último nombre prehispánico.
Por noticias de los aliados indígenas que venían con los conquistadores desde Tenochtitlan, llegaron a este poblado que pertenecía a la provincia de Jilotepec…con apoyo de Conin, natal de Nopala al convenir con los aliados indígenas y españoles, a quien bautizaron como Fernando de Tapia, lograron la conquista para ellos, “re-fundaron” este lugar con un nuevo nombre: San Juan del Río, el 24 de junio de 1531, y construyeron un pueblo español que es nuestro centro histórico a la par del indígena que es el Barrio de la Cruz; es a partir de aquí que se empieza a escribir la historia oficial de San Juan del Río, “la famosa historia de México a partir de la caída de México Tenochtitlán”.